Реферат: Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии ле­цитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, кото­рый переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспор­тируется к печени и там образует запас холестерина, который ис­пользуется для желчной секреции холестерина, распада желчных кис­лот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.

Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повы­шение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уро­вень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью леци­тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в переферической крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хро­нической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свобод­ного холестерина и лецитина в крови.

- 19 -

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется пониже­нием активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержа­ния эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения ак­тивности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый ли­попротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холесте­рина, наряду со свободным холестерином.

Метаболизм и кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот.

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуля­ции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желч­ных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокисло­тами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желчного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринима­ются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется

- 20 -

гепатоцитами из  крови воротной вены и поступает в переферическую

циркуляцию, так что  при  физиологических  условиях  концентрация

желчных кислот  в  переферической крови составляет 120-200 мкг/дл

(3-5 мкмоль/л),  что очень низко.Циркулирующие  в  переферической

крови желчные  кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5

мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстра­гирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким спосо­бом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экс­тракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестери­на.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилирова­нии холестерина при воздействии расположенной в микросомах холес­терин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование хо­лестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желч­ных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регу­лируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес­тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования пос­редством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гид­роксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, при­чем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихо­левой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холе­вой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно

- 21 -

также сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозирование

желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи  этих

конъюгаций повышается  растворимость  желчных кислот.Выделяемые с

желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасы­ваются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактери­альных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значе­ние рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных не­конъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особеннос­ти, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидрокси­лированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздош­ной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подверга­ются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих фер­ментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизиро­ванию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилиро­вания из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохолевой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кис­лоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену. Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключитель-

но кровью  воротной  вены  переводятся в печень.  В крови желчные

кислоты транспортируются главным образом с  альбумином,  а  также

будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови во­ротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.

- 22 -

Поглощение желчных кислот или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, кото­рый определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кине-

тикой Михаэлиса-Ментена.  При этом максимальная скорость поглощея

(V 4max 0) печенью  желчных кислот больше,  чем транспортный максимум

(Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит сек­реция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутрикле­точный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходи­мую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Рецепторные и транспортные белки ге­патоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы (11).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13